Niewątpliwie najpotężniejszy papież w historii. Innocenty III (1198-1216) pochodził z wpływowej rodziny z Tuskulum, która wprowadziła na tron 13 papieży, 3 antypapieży i 40 kardynałów. Był zawsze odziany w niezwykle drogie szaty, skrzące się od diamentów i złota, dosiadał białego rumaka w szkarłatach, a jego tiara była wykona z pawich piór, wysadzana klejnotami i zwieńczona szafirem. Kronikarz angielski, Mateusz Paris, opisał go jako człowieka niesłychanie ambitnego, pysznego, o niezaspokojonej żądzy bogactw i gotowego za pieniądze do każdej transakcji.

Innocenty urodził się by zostać władcą świata i skrupulatnie realizował swój plan. Nawet łzy, jakie ronił podczas konklawe (pozornie odrzucając ten zaszczyt), były starannie wyreżyserowane. Papież stanowczo nalegał, by każdy całował jego stopy. Opisywał siebie jako "praesentia corpolis Christi”, ucieleśnienie Chrystusa. Znany jest także z ciekawego powiedzenia: „każdy duchowny musi usłuchać papieża, nawet jeżeli nakazuje czyny grzeszne dlatego, że nikt nie ma prawa osądzać papieża”.

Był niewątpliwie najbardziej pracowitym z papieży. Żadnego listu, żadnej prośby nie zostawił bez odpowiedzi. Ingerował w każdą sprawę i rozstrzygał każdy spór. Żaden papież nie szafował tak bezwzględnie klątwą i interdyktem. Liczba wydanych przez niego dekretów przewyższa liczbę dekretów, ogłoszonych przez wszystkich pozostałych papieży. Archiwa watykańskie przechowują 6000 jego listów, których zasięg jest zdumiewający.

W 1203 roku, w wyniku powstania jakie wybuchło w Rzymie (skierowanego przeciwko rządom duchowieństwa), Innocenty musiał uciekać do Palestriny. Powstanie było krótkotrwałe, jednak papież wrócił dopiero po dwóch latach, gdyż znacznie podupadł na zdrowiu.

Za jego największy sukces uważa się zlikwidowanie katarskiej herezji (przy okazji razem z setkami tysięcy prawowiernych chrześcijan) na południu Francji. Przynajmniej taka opinia jest często wyrażana w wielu opracowaniach. Jednak niewiele z nich zawiera opis tego, jak doszło do owego „sukcesu” – morza wylanej krwi. Fatalne skutki odniosła także IV wyprawa krzyżowa (1202-1204), odbyta również z inicjatywy Innocentego III. Doprowadziła ona najpierw do zdobycia i splądrowania przez krzyżowców chrześcijańskiego miasta Zadar (Węgry), a następnie do straszliwego zniszczenia Konstantynopola i ostatecznego zantagonizowania prawosławia wobec papiestwa.

Innocenty III zabrał się także energicznie za sprawę Żydów. Można go śmiało uznać za twórcę „idei” żydowskiego getta. Na jego miejsce wybrano prawy brzeg Tybru, malaryczny i często zalewany. Oznakowano Żydów żółtymi naszywkami i wysokimi kapeluszami. Jego antysemickie idee kontynuował szczególnie mocno Paweł IV.

Na Soborze Laterańskim IV, który przebiegał pod dyktando papieża (tysiąc pięciuset prałatów grzecznie wysłuchało papieskich dekretów i uchwaliło je bez słowa sprzeciwu), Innocenty wprowadził dogmat o transsubstancjacji, czyli o obecności ciała i krwi Chrystusa pod postacią chleba i wina. Dogmat został przyjęty z dużym zaskoczeniem i stał się zarzewiem konfliktów. Jedynym papieżem, który wcześniej się wypowiadał na temat sakramentu eucharystii, był papież Gelazy I (492-496) – nazywał on sakrament „obrazem i podobieństwem ciała Chrystusa”. Do jego wypowiedzi będą się w przyszłości odwoływać teolodzy protestanccy, odrzucający dogmat o transsubstancjacji.